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明明是肝癌，为何肺部会长肿瘤？华大等在《科学》发文，破解肿瘤细胞跨器官扎根之谜

　　癌症之所以致命，往往是因为其防不胜防的远处转移与复发。很多人疑惑，明明得的是肝癌，为何肺部也会长肿瘤？答案的关键不只在于肿瘤细胞去了哪里，更在于它们抵达肺部后，是如何活下来，并一步步长成新的肿瘤。它们是怎样躲过免疫系统的“追杀”，并在合适的时机苏醒、快速扩增？由于早期微小转移灶难以捕捉，肿瘤细胞与远端微环境之间复杂的适应过程，长期以来一直像一个难以打开的黑匣子。

　　近日，复旦大学附属中山医院与华大共建的“中·华精准医学中心”、复旦大学附属中山医院、西南华大生命科学研究院、基因组多维解析技术全国重点实验室等机构联合攻关，在国际顶级学术期刊《科学》(Science)发表重磅成果。研究团队依托华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq、单细胞建库平台DNBelab C4及多维表观组学scCPA-Tag等技术体系，首次绘制了肝癌肺转移全过程的时空多组学图谱，并揭示了驱动转移复发的关键细胞状态和免疫逃逸机制。

　　揭秘肿瘤转移的时空四步曲

　　肿瘤细胞离开原发灶后，并不会立即形成转移病灶。当大量肿瘤细胞进入远端器官时，绝大多数会被机体免疫系统快速识别并清除，但有极少数细胞具备逃避免疫监视的能力，它们能在组织中长期存活，并在特定条件下重新启动增殖，最终形成致命性转移。

　　过去，肿瘤转移研究大多聚焦于已经形成的成熟转移灶，很难看清肿瘤细胞早期是如何转移、潜伏和扎根的。

　　为破解这一难题，研究团队追踪了肝癌患者肿瘤细胞从进入肺部到最终形成转移灶的全过程，构建了覆盖肿瘤细胞与微环境动态变化的高分辨率时空多组学图谱。

　　研究发现，肿瘤的转移并不是一个简单的持续增长的过程，而是经历了四步博弈：从肿瘤细胞初次入侵引起局部应激的播散期，到人体免疫大军赶来并消灭绝大部分入侵肿瘤细胞的清除期；随后，极少数死里逃生的肿瘤细胞潜入休眠期，逃避免疫监视静静蛰伏；最终，在局部免疫微环境被改造后进入扩增期，休眠的肿瘤细胞重新苏醒并增殖，最终形成可检测到的转移灶。

　　这一研究首次从连续时空维度揭示了肿瘤远端转移过程中“播散-清除-休眠-扩增”的动态演化规律，展现了肿瘤细胞与免疫微环境之间持续博弈的过程。

　　破译肿瘤细胞的隐身术与幕后帮凶

　　为什么会有少量肿瘤细胞能在免疫大军的重重围剿下幸存并在后续定植成瘤？研究团队在微观层面揭示了两大关键调控机制。

　　首先，是穿上“隐身衣”的休眠种子。研究表明，在残存的肿瘤细胞中，一种编码丝氨酸合成代谢酶的基因Phgdh异常活跃。它并不催促细胞快速生长，而是通过调控H3K27me3修饰水平，如同按下静音键，关闭了向免疫系统发出信号的通道。这就相当于给肿瘤细胞穿上了一件“隐身衣”，让它们能在远端组织中顺利隐藏，成为潜伏的转移种子。

　　其次，是揪出了唤醒种子的幕后帮凶。潜伏的种子如何苏醒？研究发现，在肿瘤真正爆发前夕，肿瘤细胞会主动招募一类特殊的巨噬细胞(CX3CR1+间质巨噬细胞)来到身边。这些帮凶不仅能削弱局部的抗癌免疫力，还会释放生长因子，像营养液一样灌溉休眠的肿瘤细胞，推动其快速扩增并形成成熟转移灶。

　　抗癌战线或有望前移，精准狙击隐形微转移

　　找到了发病机制，就意味着有了新的破局方向。目前，临床抗癌治疗主要针对影像学能看清的成熟肿瘤，对已经播散但尚未长大的“隐形”微转移往往束手无策。

　　本研究为阻断癌症转移提供了两大精准的干预窗口：在肿瘤细胞转移的潜伏期，通过靶向抑制PHGDH相关通路(如敲除Phgdh基因、降低H3K27me3的修饰水平以减弱其“静音”效果)，可以脱下肿瘤细胞的“隐身衣”，让人体免疫大军重新发现并消灭它们。

　　在转移爆发前夕，则可以切断肿瘤细胞召唤帮凶的通讯信号(阻断CX3CL1—CX3CR1招募通路)，或直接清除这些作为帮凶的CX3CR1+间质巨噬细胞，从而破坏肿瘤生长的温床。

　　这一发现不仅深化了对肿瘤远端转移机制的理解，也提示未来的抗癌窗口有望进一步前移——在微转移尚未形成成熟病灶之前精准干预，把癌症跨器官转移扼杀在摇篮里。与此同时，研究强调干预时机和干预靶点同等重要，推动临床治疗策略从单一的“寻找靶点”升级为“靶点+时机”的双维决策。

　　复旦大学附属中山医院孙云帆副主任医师、张泽凡博士、陈俊冰博士、郭玮主任医师，西南华大生命科学研究院钟裕副研究员、刘尚博士、王春青博士，上海科技大学刘旸博士为论文共同第一作者。复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师，基因组多维解析技术全国重点实验室、华大生命科学研究院徐讯研究员，吴靓研究员，上海科技大学仓勇教授、顿慧医疗彭海翔博士为论文共同通讯作者。

　　该成果获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家临床重点专科建设项目、上海市科技重大专项、广东省基础与应用基础研究基金、重庆市博士后研究项目特别资助，以及复旦大学人类表型组研究院细胞与免疫组学平台、中国科学院上海免疫与感染研究所公共技术平台、DCS Cloud、山西医科大学-华大未来医学联合研究中心等项目和平台的支持。

　　作者：深圳特区报&读特记者 闻坤

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